生酮饮食抗癌实例-生酮饮食抗癌实例

近年来流行的“生酮饮食”是一种低碳水化合物、高脂肪的饮食计划，几个世纪以来一直用于治疗特定疾病。19 世纪，生酮饮食通常用于控制糖尿病。1920 年，它被引入作为对药物无效的儿童癫痫的有效治疗方法。生酮饮食也经过测试，并在密切监测癌症、糖尿病、多囊卵巢综合征和阿尔茨海默病的环境中使用。

近日，美国一项研究显示，生酮饮食可以延缓肿瘤生长，但会加速恶病质并缩短生存期，因此普通人自行尝试风险很大。但与地塞米松联合使用，可以增加食物摄入，延缓恶病质的发生，使肿瘤生长保持低下。该项研究题为《生酮饮食促进肿瘤铁死亡，但诱导相对皮质酮缺乏，加速恶病质》，发表在《细胞代谢》杂志上。

来源：DOI: 10.1016/j.cmet.2023.05.008

癌症在细胞和生物体层面上是一种代谢性疾病。癌细胞会改变其代谢以适应营养需求并维持生长和增殖。癌细胞的这种葡萄糖依赖性可以通过高脂肪、低碳水化合物生酮饮食 (KD) 来解决。

然而，在产生 IL-6 的癌症中，抑制肝脏的生酮潜能会阻碍 KD 作为生物能量的利用。在 IL-6 相关癌症恶病质的小鼠模型中，研究人员描述了 KD 喂养小鼠的肿瘤生长延迟，但恶病质发作加速，生存期缩短。从机制上讲，这种解偶联是两种 NADPH 依赖性途径之间生化相互作用的结果。在肿瘤内，脂质过氧化增加，因此谷胱甘肽 (GSH) 系统的饱和会导致铁死亡癌细胞。这项研究强调了研究全身干预对肿瘤和宿主的影响的必要性，以准确评估治疗潜力。这些发现可能与研究癌症患者营养干预（如 KD）的临床研究工作有关。

来源：DOI: 10.1016/j.cmet.2023.05.008

为了研究 KD 对已建立的 IL-6 分泌恶病质诱导癌症和肿瘤宿主的影响，作者选择了两只肿瘤小鼠，并让它们接受低碳水化合物、中等蛋白质、高脂肪的 KD 或维持饮食 (NF)。作者发现，在两种模型中，喂食 KD 的小鼠的肿瘤生长明显减缓，表明饮食介导了抗肿瘤作用。然而，KD 诱导癌症恶病质的早期发作（体重减轻 >15%）。小鼠表现出皮下和性腺脂肪组织减少、股四头肌质量下降和脾肿大，所有这些都是恶病质的常见症状。

来源：DOI: 10.1016/j.cmet.2023.05.008

由于铁死亡是一种免疫原性过程，我们接下来研究了 KD 和 NF 喂养小鼠的肿瘤免疫浸润。所有检测的免疫细胞类型均在 KD 肿瘤中表现出正向富集趋势，中性粒细胞达到统计学显著性。

进一步研究发现，与 NF 喂养的小鼠相比，KD 喂养的小鼠的肾上腺在响应激素刺激和释放皮质酮方面存在内在困难，这表明 KD 促进了肿瘤小鼠相对肾上腺功能不全的发展。

为了扭转这种负面影响，作者用地塞米松治疗小鼠，发现仅仅经过四天的治疗，地塞米松就挽救了动物因 KD 引起的早期脂肪组织消耗。

来源：DOI: 10.1016/j.cmet.2023.05.008

综合起来，这些结果与糖皮质激素在抵消恶病质引起的代谢变化中的系统性作用相一致，糖皮质激素通过协调适应性代谢、进食和行为反应来促进生存。此外，众所周知的糖皮质激素药物的免疫抑制副作用在以碳水化合物为基础的饮食中变得有害，因为它会促进免疫逃避，导致肿瘤快速生长，但当与富含脂质的低碳水化合物饮食结合时，糖皮质激素会诱导癌细胞铁死亡。

研究人员表示：“健康小鼠在生酮状态下也会减重，但它们的新陈代谢会适应并稳定下来。患癌症的小鼠无法适应，因为它们无法产生足够的一种名为皮质酮的激素，而皮质酮有助于调节酮体的作用。这意味着它们不会停止减重。”

酮类药物会导致有毒的脂质副产物在癌细胞中积聚，并通过一种称为铁死亡的过程杀死癌细胞。这会减缓肿瘤的生长，但也会导致早发性恶病质。当研究人员用皮质类固醇替代耗尽的激素时，酮类药物仍然会使肿瘤缩小，但不会引起恶病质。

“癌症是一种全身性疾病。它重新编程正常的生物过程以帮助其生长，并且由于这种重新编程，小鼠无法利用生酮饮食中的营养物质，因此它们消瘦不堪。但是使用类固醇后，它们的情况好多了。它们比我们尝试过的任何其他治疗方法都活得更长，”他补充道。

总之，这些数据支持将针对癌症的营养干预与系统方法相结合以改善癌症恶病质的协同效益。该团队目前正在努力微调皮质类固醇的使用时间和剂量，以扩大与酮类药物联合使用时有效治疗癌症的时间范围。

“我们希望更努力地对抗癌症，让癌症生长得更慢，”北卡罗来纳大学医学院医学教授、这项研究的合著者安东尼·福奇博士说。“如果我们能够扩大这种影响，使治疗更有效，我们就能让患者受益，并改善癌症治疗。”